ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ОТВЕТА НА ИММУНОТЕРАПИЮ ПРИ КОЛОРЕКТАЛЬНОМ РАКЕ
Abstract
Актуальность. Колоректальный рак (КРР) остается одной из ведущих причин смертности от онкологических заболеваний. Иммунотерапия, в частности ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ), демонстрирует эффективность преимущественно у пациентов с микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом репарации неспаренных оснований (dMMR), что составляет лишь 5–15% случаев. Однако поиск дополнительных предикторов ответа на лечение остается критически важным для расширения круга пациентов, получающих пользу от иммунотерапии. Современные исследования выделяют несколько ключевых биомаркеров: инфильтрацию опухоли лимфоцитами (TILs), уровень экспрессии PD-L1, опухолевую мутационную нагрузку (TMB), мутации в генах POLE и BRAF, а также классификацию консенсусных молекулярных подтипов (CMS).
Материалы и методы. Данный обзор основан на анализе научных публикаций, посвященным предикторам ответа на иммунотерапию при КРР и исследованиям, охватывающим широкий спектр прогностических и предиктивных биомаркеров ответа на иммунотерапию.
Результаты. Колоректальный рак (КРР) представляет собой гетерогенное заболевание, что осложняет поиск универсальных предикторов ответа на иммунотерапию. На сегодняшний день наиболее значимым биомаркером остается микросателлитная нестабильность (MSI-H) или дефицит репарации неспаренных оснований (dMMR). Эти состояния связаны с накоплением мутаций из-за нарушений в системе восстановления ДНК, что приводит к генерации большого количества неоантигенов. Эти неоантигены распознаются иммунной системой, создавая предпосылки для эффективного ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ). Ключевые клинические исследования, такие как KEYNOTE-177 и CheckMate-142, продемонстрировали, что пациенты с MSI-H/dMMR опухолями имеют значительно более высокую выживаемость без прогрессирования при лечении пембролизумабом или комбинацией ниволумаба и ипилимумаба по сравнению с традиционной химиотерапией. Однако даже в этой подгруппе около 20-30% случаев проявляют первичную резистентность к терапии, что указывает на необходимость дополнительной стратификации. Например, исследования с изучением транскриптома опухоли выявили, что пациенты с низкой экспрессией генов, ассоциированных с презентацией антигена (HLA класса I), хуже отвечают на ИКТ, подчеркивая роль иммунного редактирования опухоли в формировании резистентности.
Заключение. Иммунотерапия при КРР остается эффективной преимущественно для MSI-H/dMMR пациентов, однако интеграция новых биомаркеров расширяет возможности лечения.
References
1. Емельянов В.Н., Зоря А.И., Глушков А.А. Эпидемиологические особенности антибиотикорезистентности клинически значимых патогенных микроорганизмов на примере бактерий рода Serratia // Медицина. 2021. №2. С. 118-129.
2. Чеверев В.А., Емельянов В.Н., Киркитадзе Г.Д., Зобова А.А. Разработка программно-аппаратного устройства для системы мониторинга в телемедицине // Ученые записки УлГУ. Серия "Математика и информационные технологии. 2021. №2. С. 75-81.
3. André T., Shiu K.K., Kim T.W., Jensen B.V., Jensen L.H., Punt C., Smith D., Garcia-Carbonero R., Benavides M., Gibbs P. et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383. № 23. P. 2207–2218. DOI: 10.1056/NEJMoa2017699.
4. Battaglin F., Baca Y., Millstein J., Yang Y., Xiu J., Innocenti F., Mumenthaler S.M., Lenz H.-J. Gene Expression Levels Are Predictive and Prognostic in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Enrolled in CALGB/SWOG 80405 // J. Clin. Oncol. 2024. Vol. 42. P. 1890–1902. DOI: 10.1200/JCO.23.02315.
5. Gallois C., Landi M., Taieb J., Zaanan A., Cohen R., Fidelle M., Bachet J.-B., Pernot S. Transcriptomic Signatures of MSI-High Metastatic Colorectal Cancer: A New Step Toward Personalized Immunotherapy // Clin. Cancer Res. 2023. Vol. 29. № 18. P. 3771–3778. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-3964.
6. Galon J., Mlecnik B., Bindea G., Angell H.K., Berger A., Lagorce C., Lugli A., Zlobec I., Hartmann A., Bifulco C. et al. Towards the Introduction of the Immunoscore in the Classification of Malignant Tumours // J. Pathol. 2014. Vol. 232. № 2. P. 199–209. DOI: 10.1002/path.4287.
7. Guinney J., Dienstmann R., Wang X., de Reyniès A., Schlicker A., Soneson C., Marisa L., Roepman P., Nyamundanda G., Angelino P. et al. The Consensus Molecular Subtypes of Colorectal Cancer // Nat. Med. 2015. Vol. 21. № 11. P. 1350–1356. DOI: 10.1038/nm.3967.
8. Kopetz S., Grothey A., Yaeger R., Van Cutsem E., Desai J., Yoshino T., Wasan H., Ciardiello F., Loupakis F., Hong Y.S. et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutated Colorectal Cancer // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 381. № 17. P. 1632–1643. DOI: 10.1056/NEJMoa1908075.
9. Matson V., Fessler J., Bao R., Chongsuwat T., Zha Y., Alegre M.-L., Luke J.J., Gajewski T.F. The Commensal Microbiome Is Associated with Anti-PD-1 Efficacy in Metastatic Melanoma Patients // Science. 2018. Vol. 359. № 6371. P. 104–108. DOI: 10.1126/science.aao3290.
10. Lenz H.-J., Van Cutsem E., Limon M.L., Wong K.Y.M., Hendlisz A., Aglietta M., Garcia-Alfonso P., Neyns B., Luppi G., Cardin D.B. et al. First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase II CheckMate 142 Study // J. Clin. Oncol. 2022. Vol. 40. № 2. P. 161–170. DOI: 10.1200/JCO.21.01015.
11. Rousseau B., Foote M.B., Maron S.B., Diplas B.H., Lu S., Argiles G., Cercek A., Diaz L.A. The Spectrum of Benefit from Checkpoint Blockade in Hypermutated Tumors // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384. P. 1168–1170. DOI: 10.1056/NEJMc2031965.
12. Sivan A., Corrales L., Hubert N., Williams J.B., Aquino-Michaels K., Earley Z.M., Benyamin F.W., Lei Y.M., Jabri B., Alegre M.-L. et al. Commensal Bifidobacterium Promotes Antitumor Immunity and Facilitates Anti-PD-L1 Efficacy // Science. 2015. Vol. 350. № 6264. P. 1084–1089. DOI: 10.1126/science.aac4255.
13. Ten Hoorn S., de Back T.R., Sommeijer D.W., Vermeulen L. Clinical Value of Consensus Molecular Subtypes in Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis // J. Natl. Cancer Inst. 2022. Vol. 114. № 4. P. 503–516. DOI: 10.1093/jnci/djab106.
14. Tie J., Cohen J.D., Wang Y., Christie M., Simons K., Lee M., Wong R., Kosmider S., Ananda S., McKendrick J. et al. Circulating Tumor DNA Analyses as Markers of Recurrence Risk and Benefit of Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer // JAMA Oncol. 2019. Vol. 5. № 12. P. 1710–1717. DOI: 10.1001/jamanool.2019.3616.
15. Wang F., Zhao Q., Wang Y.-N., Jin Y., He M.-M., Liu Z.-X., Xu R.-H. Evaluation of POLE and POLD1 Mutations as Biomarkers for Immunotherapy Outcomes Across Multiple Cancer Types // JAMA Oncol. 2019. Vol. 5. № 10. P. 1504–1506. DOI: 10.1001/jamanool.2019.2963.
Review
For citations:
. The vector of youth medical science. 2025;(4):9-14. (In Russ.)
Views:
14
JATS XML
Email this article 